二 介导疫苗保护作用的主要免疫学因素

疫苗的保护作用包含群体保护和个体保护两层含义。在群体层面控制或消除传染病需要在足够比例的个体中产生保护性免疫（群体免疫）。由于不同病原体的基本再生数不同，实现群体保护所要求的群体免疫门槛也不同。在个体层面，疫苗可以通过激活机体的固有免疫和适应性免疫应答来抵御病原体入侵。由于固有免疫持续时间较短并且多数情况下不具备抗原特异性，因而一般认为长期的、抗原特异性的免疫保护主要依赖于适应性免疫应答。主要效应细胞和效应分子包括：B细胞及其所分泌的特异性抗体，CD8+ T淋巴细胞和CD4+ T淋巴细胞。由于不同疫苗的免疫原特性不同，故其相应的主要效应机制也不尽相同（表2-1）。但是，大多数疫苗所诱发的保护性免疫应答需要B细胞和T细胞共同参与。例如，传统上认为细菌荚膜多糖以T细胞非依赖方式引起B细胞应答，而目前已经有越来越多的证据支持CD4+ T淋巴细胞在这一答应中发挥重要作用。与此相似，类毒素、蛋白亚单位、灭活或减毒活疫苗同样也是以T细胞依赖的方式诱导产生高亲和力的抗体应答和免疫记忆。

图2-1　T细胞与B细胞免疫应答的发生过程与功能

（根据Warrington, R., Watson, W., Kim, H.L. et al. An introduction to immunology and immunopathology. All Asth Clin Immun 7, S1(2011). https://doi.org/10.1186/1710-1492-7-S1-S1.编写。）

表2-1　部分疫苗的主要保护性因素总结

注：（+），阳性但反应强度较低。

（根据Stanley Plotkin, Walter Orenstein, Paul Offit, Kathryn M. Edwards. Plotkin’s Vaccines. 7th Edition. Elsevier，2017.编写。）

哺乳动物体内的抗体分为五类：IgA、IgD、IgE、IgM和IgG，其中IgA与IgG是介导疫苗保护作用的主要抗体类别。IgA主要以分泌形式在机体的黏膜表面发挥抵御病原体入侵和减少内源病毒脱落的作用；而IgG则既可在黏膜部位，也可在循环系统和深部组织中发挥抗感染作用，是抵御病原体入侵的主要抗体类型。IgG抗体可以通过多种不同机制发挥保护作用：①通过中和细菌毒素预防疾病（如白喉和破伤风）；②通过中和作用阻断病原体感染靶细胞；③通过激活补体或者抗体依赖的细胞毒性作用清除或者抑制进入体内的病原体。抗原特异性抗体应答是现有多数疫苗的主要保护性因素，但绝大多数情况下保护性抗体应答的发生和发展离不开T细胞，特别是CD4+ T细胞的辅助。部分抗原（如细菌多糖类抗原）虽然可以通过非T细胞依赖的方式激活B细胞，但其诱导产生的抗体以IgM为主且难于形成有效的免疫记忆，在疫苗保护中的作用不大。经典免疫学认为辅助B细胞活化的主要是Th2型CD4+ T细胞，然而近年来随着免疫学研究的不断深入，除Th1、Th2之外，多个新的、具有独特功能的CD4+ T细胞亚群被陆续鉴定出来。其中，滤泡辅助性CD4+ T细胞（Tfh）可定位于淋巴结，被认为是辅助B细胞激活和分化的主要CD4+ T细胞类型。另外两类主要的CD4+ T细胞亚群是Th17与Treg，它们不直接参与B细胞的活化，但以往研究显示由这两群细胞形成的免疫平衡对疫苗所诱发的免疫反应强度具有重要影响。

除辅助抗体应答之外，部分疫苗诱导产生的抗原特异性CD4+ T细胞应答本身也可以发挥免疫保护作用。例如，有直接研究证据显示：T细胞应答，特别是以分泌IFN-γ为主要特征的Th1型CD4+ T细胞，是卡介苗（BCG）介导免疫保护的主要效应细胞。再如，大量的间接实验证据提示：CD4+ T细胞也是介导百日咳和水痘带状疱疹疫苗免疫保护的重要因素。与抗体应答在疫苗保护中的重要作用形成鲜明对比的是，活化过程中同样接受CD4+ T细胞辅助的CD8+ T细胞在传统疫苗的保护机制中作用有限（表2-1）。按照现有的免疫学知识，T细胞免疫应答无法有效地预防感染并不出人意料，因其只有在病原体感染细胞之后才能发挥清除被感染细胞的作用。T细胞免疫的这一作用特点及其在抵御细胞内感染和抗肿瘤中的重要作用，使之成为当前治疗性疫苗研究的焦点。与传统的预防性疫苗不同，治疗性疫苗一般不以预防疾病为目标，而是通过清除被感染细胞或者病变细胞的方式来控制感染、促进疾病治愈，这恰恰是T细胞免疫的优势所在。因此，以活化T细胞免疫应答为主的治疗性疫苗也常被称作T细胞疫苗。

（万延民；审校：王宾）