第五节 刺五加的药代动力学研究

中药药代动力学是借助于动力学原理，研究中药活性成分、组分及中药单、复方在体内吸收、分布、代谢、排泄的动态变化规律及其体内时量-时效关系，并用数学函数加以定量描述的一门边缘学科。其理论和技术在阐明中医药防病治病机制、优化中医临床给药方案、指导中药新药和新剂型研制、评价中药制剂和中成药的内在质量等方面发挥着重要的作用，可为药物的初步筛选、剂型设计、质量评估及给药方案的制订提供依据，合理地指导临床用药。

刺五加主治脾肾阳虚、体虚乏力、食欲不振、腰膝酸痛、失眠多梦。刺五加及其有效成分具有广泛的药理活性及广阔的治疗前景，临床应用时间也较长，因此有必要对刺五加的药动学进行深入研究，以更好地为临床用药提供依据。下面就刺五加药材及有效成分的药动学情况做一总结。

一、刺五加的药动学研究进展

目前中药药代动力学主要有生物效应法和血药浓度法两大方面。

1.生物效应法

由于中药复方的复杂性，以往学者曾认为难以对其有效成分进行药代动力学研究。1970年后出现了通过测定生物效应进行药代动力学研究的方法，其基本原理是药效的变化取决于体内药量的变化，因此可以通过测定药效的经时过程来反映体内药量的动态变化，该类方法主要有药理效应法、药物累积法、微生物法。

分别采用药理效应法中的效量法与药效法考察刺五加混悬剂小鼠体内药动学特征，选择吞噬指数为检测指标，研究刺五加在小鼠体内药动学规律。结果显示，效量法：K_el=0.2d^-1，Ka=2.5d^-1，AUC（S₀）=10.4g/（kg·d），VRT=19.3d2；药效法：K_el（ef）=0.1d^-1，K.（ef）=2.9d^-1，AUC（S₀）（ef）=62.7%，VRT（ef）=43.2d²。药效法所得数据大于效量法，说明药效的出现有滞后性。

2.血药浓度法

20世纪90年代后，出现了中药复方药代动力学的浓度法研究报道，即中药复方给药后，用现代分析仪器如气相色谱法、气-质联用法、高效液相色谱法或液-质联用等，分析生物样品中有效成分原型或代谢物，进行中药复方的体内成分分析、体内过程和动力学研究。目前用药物浓度法进行药代动力学研究已成为中药复方药代动力学研究的热点，近年这方面的研究报道很多。

（1）刺五加中刺五加苷的药动学 有研究采用大鼠在体肠段灌流实验，研究刺五加苷B的吸收部位和吸收动力学特征。结果显示，不同肠段药物的吸收量和校正的肠壁渗透率（P*w）按十二指肠、空肠、回肠和结肠的顺序依次下降；刺五加苷B经含肠道酶肠灌流液降解后，其含量按十二指肠、空肠、回肠和结肠的顺序依次下降；采用HPLC法，在血浆和胆汁中未检出刺五加苷B。结果表明，刺五加苷B生物利用度低，原因是肠道酶代谢引起刺五加苷B被降解。静脉给予刺五加苷B后，测定大鼠血药浓度-时间曲线呈二室模型，药物半衰期约为3小时。刺五加静脉给药后，以梯形法求刺五加苷B的主要药动学参数，AUC_0-t为2.05μg/（mL·h），AUC_0-∞为2.29μg/（mL·h），对消除相末四点用半对数做图法计算T_1/2为0.49小时。静脉给予注射用艾迪冻干粉针，由于大鼠血浆中刺五加苷B浓度较低，代谢较快，1.5小时后血浆中就检测不到刺五加苷B。

建立大鼠血浆中刺五加苷B和刺五加苷E的RP-HRLC分析方法，并对刺五加苷B和E在大鼠体内过程特性进行分析研究。结果显示，大鼠一次静脉给药后血药浓度-时间曲线呈三室模型。其中刺五加苷B的消除半衰期为2.49小时，在主要组织中的分布特点是：在血液、肾脏、心脏、肝脏中都有分布，在脾脏中没有分布，主要由肝、肾代谢、排泄；刺五加苷E的消除半衰期为4.66小时，在主要组织中的分布特点是：在血液、肾脏、心脏、肝脏和脾脏中都有分布，主要由肝、肾代谢、排泄。

后续的研究中，很多研究者着眼于药物成分代谢的研究，用气-质联用、液-质联用等技术分析药物成分代谢产物的结构。刘树民等观察体外大鼠肠道菌群对刺五加苷B、E的代谢，在大鼠新鲜粪便中加入刺五加苷B和刺五加苷E，用HPLC和UPLC/MS等技术对代谢物进行分离和鉴定。结果显示，刺五加苷B和E可以被大鼠的肠道菌群代谢，这和之前的研究中刺五加苷B和刺五加苷E的生物利用度较低，多以代谢产物发挥效用相吻合。经过UPLC/MS的检测，刺五加苷B代谢物的分子离子峰[M+H]⁺为193.08，推测为刺五加苷B的苷元再脱一分子水；刺五加苷E代谢物的分子离子峰[M+H]⁺为417.17，推测为刺五加苷B的苷元。后续的研究证明，刺五加苷B在体内通过去甲基化、去糖基化、氧化、葡萄糖醛酸化等一系列过程进行代谢，其代谢产物在动物体内可以检测到。

还有对刺五加苷D体内的代谢产物进行研究，采用UPLC-Q-TOF-MS技术结合Metabolynx XS软件，对大鼠血浆和胆汁中刺五加苷D及其代谢产物进行分析。结果：基于质谱裂解行为和文献报道，在大鼠血浆和胆汁中未检测到刺五加苷D原型，但在血浆中检测到刺五加苷D代谢物（M1），在胆汁中检测到M1的进一步代谢物（M2），推测刺五加苷D在大鼠体内是在去葡萄糖后，以葡萄糖醛酸化和去甲基化的形式被代谢。

（2）刺五加中异嗪皮啶的药动学 实验研究采用HPLC法测定异嗪皮啶的药动学参数。结果显示，口服异嗪皮啶单体成分后，血药浓度-时间曲线符合二室模型，T_1/2a为（0.51±0.085）小时，T_1/2β为（7.91±1.03）小时，AUC为（22.85±4.26）μg/（mL·h），C_max为6.56±0.10μg/mL，T_max为（0.19±0.03）小时。口服刺五加提取物后血药浓度曲线呈现双峰现象，将所得数据以给药后4小时为分界点进行分段（0～4小时和4～24小时），结果表明第一段是给药后0～4小时，T_1/2为（0.19±0.02）小时，T_1/2β为（2.08±0.318）小时，AUC为（10.85±0.11）μg/（mL·h），C_max为（7.33±0.71）μg/mL，T_max为（0.31±0.018）小时；第二段是给药后4～24小时，T_1/2（Ka）为（2.07±0.29）小时，T_1/2（Ke）为（2.21±0.32）小时，AUC为（30.35±3.91）μg/（mL·h），C_max为（3.62±0.40）μg/mL，T_max为（0.70±0.97）小时，其吸收行为与口服异嗪皮啶单体化合物所表现的行为相似，疑为游离的异嗪皮啶行为。

刘树民等利用微透析-UPLC技术对异嗪皮啶在正常大鼠和帕金森病大鼠脑内药动学进行研究，结果显示，正常大鼠单次灌胃给予异嗪皮啶10mg/kg和20mg/kg后，其主要药动学参数分别为AUC_0-∞为（13973.88±1582.984）、（28059.76±4207.66）ng·min/mL；t1/2为（16.68±0.49）、（17.41±2.88）分钟；C_max为（498.87±64.36）、（899.81±133.22）ng/mL；t_max均为15分钟。帕金森病模型大鼠单次灌胃给予异嗪皮啶10mg/kg和20mg/kg后，相应的药动学参数分别为，t_1/2为（17.63±1.49）、（18.69±1.67）分钟，C_max为（626.38±89.69）、（1471.30±163.10）ng/mL，tmax为15、15分钟，AUC_0-t为（14014.95±2927.21）、（35431.86±5303.36）ng·min/mL，AUC_0-∞为（16245.54±3446.15）、（41395.40±6180.62）ng·min/mL，MRT_0-t为（23.52±0.76）、（23.53±0.40）分钟，MRT_0-∞为（30.81±2.10）、（32.68±2.39）分钟。提示异嗪皮啶经大鼠口服给药后能够迅速透过血脑屏障，到达纹状体部位。

在异嗪皮啶代谢产物的研究中，研究者在大鼠血浆、胆汁、尿液和粪便中检测到异嗪皮啶原型成分，在血浆和胆汁中检测到代谢物——异嗪皮啶葡萄糖醛酸苷。结果显示，异嗪皮啶在大鼠体内以葡萄糖醛酸形式代谢，最终又以异嗪皮啶形式排出体外。

（3）刺五加中绿原酸的药动学用艾迪冻干粉针（主要含有刺五加）静脉给药后，以梯形法求绿原酸的AUC_0-t为11.6μg/mL·h，AUC_0-∞为13.2μg/mL·h，对消除相末四点用半对数做图法计算T_1/2为0.82小时。

二、研究方向与展望

从以上综述可见，目前中药刺五加的药代动力学研究尚处于探索阶段。对于刺五加有效成分的药动学研究，虽然已经取得了一定的进展，但仍然在许多方面存在问题，需要进一步解决。

首先，刺五加苷类为刺五加主要有效成分之一，其口服后入血很少，很难检测得到，生物利用度低，无法检测其含量及变化。因此，采用超高效液相-质谱联用代谢物组分析仪（UPLC-Q-ToF-MS）、NMR、毛细管电泳（CE）等高通量、高分辨、高灵敏度的现代技术手段，研究中药化学成分体内的动态变化是中医药现代化的必然选择。

其次，目前关于刺五加代谢产物的研究还较少，今后要加强刺五加代谢物的动力学研究。因为传统中药多为口服用药，很多口服给药的中药有效成分进入体内后常被肠道菌群或者肝脏代谢酶所代谢，有效的并非一定是原型成分，也可能其真正的药效成分是其活性代谢物。因此，将原型成分的动力学研究与代谢产物的研究结合起来，才能更好地阐明中药作用的物质基础和作用机制，也可能为新药开发研究寻找到活性更好的先导化合物。

近年来，代谢组学做为一门新技术在中药复方药代学的研究中成为新亮点。它不仅研究药物本身的代谢变化，还研究药物引起的内源性代谢物的变化，并直观地体现组方和内源代谢物的动态联系，直接反映体内生化过程的变化。

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